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殺死癌細胞的另一條路——Bcl-2抑制劑Venetoclax
日期：2024-11-23 10:41
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摘要：
作為一種B細胞**瘤/白血病-2（Bcl-2）抑制劑，Venetoclax 是美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)上市的頭個直接靶向腫瘤細胞躲避凋亡的**。*新一期（6月16日）Cell雜志特別發(fā)文，介紹了這種**的特性，作用機理等多方面內(nèi)容。
作用機理
BCL-2是*早發(fā)現(xiàn)的細胞死亡調(diào)節(jié)BCL-2蛋白家族的成員之一。它與許多的癌癥類型，以及一些精神**和自身**性**有關(guān)。在癌癥中，BCL-2可阻止一些細胞（包括**細胞）凋亡，在發(fā)生于**結(jié)、批準(zhǔn)和**系統(tǒng)其他器官中的癌細胞高度表達。
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作為一種B細胞**瘤/白血病-2（Bcl-2）抑制劑，Venetoclax 是美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)上市的頭個直接靶向腫瘤細胞躲避凋亡的**。*新一期（6月16日）Cell雜志特別發(fā)文，介紹了這種**的特性，作用機理等多方面內(nèi)容。
作用機理
BCL-2是*早發(fā)現(xiàn)的細胞死亡調(diào)節(jié)BCL-2蛋白家族的成員之一。它與許多的癌癥類型，以及一些精神**和自身**性**有關(guān)。在癌癥中，BCL-2可阻止一些細胞（包括**細胞）凋亡，在發(fā)生于**結(jié)、批準(zhǔn)和**系統(tǒng)其他器官中的癌細胞高度表達。
從機理上說，Bcl-2蛋白可以通過與Bax形成二聚體以及自身二聚，在細胞凋亡的調(diào)控中發(fā)揮重要作用：當(dāng)Bcl-2蛋白被抑制時，它與Bax形成二聚體減少，從而導(dǎo)致細胞的凋亡；當(dāng)Bcl-2蛋白過度表達時，它與Bax形成的雜二聚體增多，細胞凋亡被抑制。Bcl-2和Bax蛋白在細胞死亡信號檢查點之間的平衡，決定了細胞的生存或凋亡。由于在癌細胞中高度表達，Bcl-2家族蛋白抑制劑可以選擇性地在腫瘤細胞中發(fā)揮抗腫瘤作用。
1986年發(fā)現(xiàn)Bcl-2的時候，癌癥相關(guān)的其他蛋白也呈爆炸式發(fā)現(xiàn)。不過，其他癌癥相關(guān)蛋白均是促進細胞的生長和增殖，而Bcl-2不是調(diào)節(jié)“內(nèi)在”凋亡通路，而是提供一個促生存信號，該信號能幫助癌細胞克服“**”。一系列研究表明，很多****不能直接殺死癌細胞，而是促進細胞凋亡的重建。Bcl-2以及相關(guān)促生存基因的過表達會增加細胞凋亡的閾值，因此，盡管使用******，癌細胞也依然會存活。
**開發(fā)人迅速意識到Bcl-2抑制劑**癌癥的潛在可能性，它既可單獨使用殺死癌細胞，又可與其他****使用，增加癌細胞對**的敏感性。隨著發(fā)現(xiàn)不同癌癥中Bcl-2蛋白家族均可增殖，開發(fā)人對這個靶點也越來越感興趣。近年來，Bcl-2小分子抑制劑（如ABT-737、ABT-263、ABT-199和GX-15-070）已進入臨床試驗。
研發(fā)歷程
在2007年3月的Cell雜志上，美國的研究人員曾報道說，將小分子ABT-737插入Bcl-xL的（立體結(jié)構(gòu)）縫隙中，可使之類似于原凋亡Bcl-2家族蛋白的BH3結(jié)構(gòu)域。ABT-737可迅速誘導(dǎo)小鼠和狗的血小板減少癥。這種血小板減少癥至少部分依賴于半胱天冬蛋白酶。較年輕的血小板對ABT-737處理呈高度抗性，而較老的血小板較為敏感。
這種化合物ABT-737既能阻斷Bcl-2，又能阻斷Bcl-XL，在之后，雅培公司（2013年剝離其制藥產(chǎn)業(yè)為艾伯維）又開發(fā)出第2個小分子化合物ABT-263，于2006年進入臨床研究。
盡管ABT-263在**血液系統(tǒng)腫瘤中有效，卻因為嚴(yán)重減少血小板、影響機體凝血功能的**反應(yīng)而止步。在對Bcl-2蛋白家族一次又一次更新認(rèn)識的基礎(chǔ)上，科學(xué)家們終于開發(fā)出第3個小分子化合物ABT-199，其對Bcl-2的特異性更高，它就是后來獲批上市的**Venetoclax。
